沙门氏菌是一种杆状（bacillus）[[革兰氏阴性菌（G-菌）]]，属于肠杆菌科。已知的两种沙门氏菌分别是沙门氏菌肠炎亚种（Salmonella enterica）和沙门氏菌邦戈尔亚种（Salmonella bongori）。S. enterica 是模式种，进一步分为六个亚种，包括超过2,650个血清型。沙门氏菌以美国兽医外科医生丹尼尔·埃尔默·沙门（Daniel Elmer Salmon，1850-1914）的名字命名。
沙门氏菌种是非孢子形成的，主要具有运动能力的肠杆菌，细胞直径约在0.7至1.5微米之间，长度从2至5微米，并具有周生鞭毛（围绕细胞体，使它们能够移动）。它们是化能营养菌，通过氧化还原反应从有机来源获取能量。它们也是兼性厌氧菌，当有氧气时可以通过氧气生成三磷酸腺苷（“有氧”），或者在没有氧气的情况下使用其他电子受体或发酵（“厌氧”）来生成三磷酸腺苷。
沙门氏菌种是细胞内病原体，其中某些血清型会导致如沙门氏菌病等疾病。大多数感染是由于食用了被粪便污染的食物。伤寒沙门氏菌血清型只能在人与人之间传播，可以引起食源性疾病以及伤寒和副伤寒发热。伤寒是由伤寒沙门氏菌侵入血液系统，并在体内扩散，侵犯器官，并分泌内毒素（败血症形式）引起的。这可能导致威胁生命的低血容量性休克和败血症休克，并需要包括抗生素在内的重症监护。
非伤寒沙门氏菌血清型是动物源性传染病，可以从动物传播到人类以及人类之间。它们通常只侵犯胃肠道并引起沙门氏菌病，其症状可以在不使用抗生素的情况下解决。然而，在撒哈拉以南非洲，非伤寒沙门氏菌可以侵入体内并引起副伤寒发热，这需要立即进行抗生素治疗。
分类学
另见：沙门氏菌肠炎亚种 另见：沙门氏菌肠炎亚种肠炎亚种 沙门氏菌属是肠杆菌科的一个属。其分类学已经经过修订，可能会引起混淆。该属包括两个物种，S. bongori 和 S. enterica，后者又分为六个亚种：S. e. enterica、S. e. salamae、S. e. arizonae、S. e. diarizonae、S. e. houtenae 和 S. e. indica。这个分类群包含超过2500种血清型（也称为血清变体），这些血清型是根据细胞壁的O抗原（脂多糖）和鞭毛的H抗原（考夫曼-怀特分类）来定义的。一个血清型的全名，例如，可以是沙门氏菌肠炎亚种肠炎亚种血清型鼠伤寒沙门氏菌，但可以缩写为沙门氏菌鼠伤寒。为了协助临床和流行病学研究，可以通过抗生素敏感性测试以及其他分子生物学技术，如脉冲场凝胶电泳、多位点序列分型和越来越多的全基因组测序，进一步区分菌株。历史上，沙门氏菌根据宿主偏好和人类疾病表现，被临床分类为侵袭性（伤寒型）或非侵袭性（非伤寒沙门氏菌）。
历史
沙门氏菌首次在1880年由卡尔·埃伯斯在伤寒患者的派尔氏小结和脾脏中被观察到。四年后，格奥尔格·特奥多尔·加夫基能够将这种病原体在纯培养中生长出来。又过了一年，医学研究科学家西奥博尔德·史密斯发现了后来被称为沙门氏菌肠炎亚种（变种猪霍乱）。当时，史密斯在美国农业部兽医司担任研究实验室助手。该司当时由兽医病理学家丹尼尔·埃尔默·沙门领导。最初，人们认为沙门氏菌猪霍乱是猪霍乱的致病因子，所以沙门和史密斯将其命名为“猪霍乱杆菌”。直到1900年，约瑟夫·莱昂·利涅雷斯提议将沙门小组发现的病原体命名为沙门氏菌，以纪念沙门。
在20世纪30年代末，澳大利亚细菌学家南希·阿特金森在阿德莱德的南澳大利亚政府病理学和细菌学实验室（后为医学和兽医科学研究所）建立了一个沙门氏菌分型实验室——当时世界上仅有的三个之一。在这里，阿特金森描述了多种新的沙门氏菌菌株，包括1943年分离的沙门氏菌阿德莱德。阿特金森在1957年发表了她的沙门氏菌研究工作。
血清分型 血清分型是通过将细胞与特定抗原的抗体混合来完成的。它可以提供一些关于风险的想法。一项2014年的研究表明，S. Reading在年轻火鸡样本中非常常见，但它并不是人类沙门氏菌病的重要贡献者。血清分型可以通过匹配人群中的血清型与疑似感染源中的血清型来帮助识别污染源。可以根据血清型已知的抗生素耐药性来确定适当的预防治疗。
更新的“血清分型”方法包括xMAP和实时PCR，这两种方法基于DNA序列而不是抗体反应。得益于测序技术的进步，这些方法可能更快。这些“分子血清分型”系统实际上是对决定表面抗原的基因进行基因分型。
检测、培养和生长条件
大多数沙门氏菌亚种产生硫化氢，这可以通过在含有硫酸亚铁的培养基上培养它们来轻易检测，就像在三糖铁试验中使用的那样。大多数分离株存在两个阶段，即运动阶段和非运动阶段。在初次培养时不运动的培养物可以使用Craigie管或沟槽板转换为运动阶段。RVS肉汤可以用来富集临床样本中的沙门氏菌种以进行检测。
沙门氏菌也可以通过从提取的沙门氏菌DNA中使用多重或实时聚合酶链反应（qPCR）来检测和分型。
已经为鸡肉、猪肉、番茄和甜瓜开发了沙门氏菌生长动力学的数学模型。沙门氏菌以无性繁殖方式繁殖，细胞分裂间隔为40分钟。
沙门氏菌种主要与宿主相关联的生活方式，但研究发现，细菌在污染后能在浴室环境中持续数周，并且经常从水源中分离出来，这些水源作为细菌的储存库，可能有助于在不同宿主之间传播。沙门氏菌以其能在干燥环境和食物中存活数年的能力而臭名昭著。
冷冻不会破坏这些细菌，但紫外线和热量会加速它们的灭活。在加热到55°C（131°F）持续90分钟，或者加热到60°C（140°F）持续12分钟后，它们会死亡，尽管如果接种在高脂肪、高水分的物质中，如花生酱，它们会获得耐热性，并能在90°C（194°F）的温度下存活30分钟。为了防止沙门氏菌感染，建议将食物加热到内部温度达到75°C（167°F）。
沙门氏菌种存在于人类和动物的消化系统中，尤其是在爬行动物中。爬行动物或两栖动物皮肤上的沙门氏菌可以通过接触这些动物的人传播。如果食物和水接触到感染了沙门氏菌的人或动物的粪便，它们也可能被细菌污染。
命名法
最初，每个沙门氏菌“种”是根据临床考虑来命名的，例如沙门氏菌鼠伤寒（Salmonella typhi-murium，鼠标伤寒），S. cholerae-suis（猪霍乱）。在认识到许多种并不存在宿主特异性后，新菌株根据新菌株分离地的位置来接收种名。
1987年，Le Minor和Popoff利用分子研究发现，沙门氏菌只包含一个种，即S. enterica，将原先的“种”名转变为血清型。1989年，Reeves等人提议，血清型V应保持为自有种，恢复S. bongori的名称。因此，当前的（截至2005年）命名法已经形成，S. enterica下有六个公认的亚种：enterica（血清型I），salamae（血清型II），arizonae（血清型IIIa），diarizonae（血清型IIIb），houtenae（血清型IV），和indica（血清型VI）。由于传染病专家不熟悉新的命名法，传统的命名法仍然常见。（需要引用）
血清型或血清变体是基于沙门氏菌呈现的抗原对其进行分类的方式。考夫曼-怀特分类方案用于区分不同血清学品种。血清型通常在属和种之后被归入亚种组，血清型/血清变体首字母大写，但不使用斜体：例如沙门氏菌肠炎亚种血清型鼠伤寒。更现代的沙门氏菌分型和亚分型方法包括基于DNA的方法，如脉冲场凝胶电泳、多位点VNTR分析、多位点序列分型和基于多重PCR的方法。
在2005年，提出了第三种物种，沙门氏菌地下亚种（Salmonella subterranea），但根据世界卫生组织的说法，报告的细菌不属于沙门氏菌属。在2016年，S. subterranea被提议归入Atlantibacter subterranea，但LPSN拒绝将其作为有效发表，因为它是在IJSB和IJSEM之外的出版物中提出的。GTDB和NCBI同意2016年的重新分类。
GTDB RS202报告指出，S. arizonae、S. diarizonae和S. houtenae应该是它们自己的物种。
致病性
沙门氏菌种是兼性细胞内病原体。沙门氏菌可以侵入不同的细胞类型，包括上皮细胞、M细胞、[[巨噬细胞（Macrophage）]]和[[树突状细胞（树突细胞，Dendritic cell，DC）]]。作为兼性厌氧生物，沙门氏菌在有氧环境中（即氧气可用时）使用氧气来制造三磷酸腺苷（ATP）。然而，在厌氧环境中（即氧气不可用时），沙门氏菌通过发酵产生ATP — 也就是说，通过在电子传递链末端替换至少四种电子受体中的至少一种来代替氧气：硫酸盐、硝酸盐、硫或延胡索酸（所有这些的效率都比氧气低）。
大多数感染是由于食用了被动物粪便污染的食物，或者是被人类粪便污染的食物（例如，商业餐饮场所的食物服务工作人员的手）。沙门氏菌血清型可以分为两个主要组别 — 伤寒型和非伤寒型。伤寒型血清型包括沙门氏菌伤寒和沙门氏菌副伤寒A，这些血清型适应了人类，不会在其他动物中出现。非伤寒型血清型更为常见，通常引起自我限制的胃肠道疾病。它们可以感染多种动物，并且是动物源性传染病，意味着它们可以在人类和其他动物之间传播。
自2010年代以来，对沙门氏菌的致病性和宿主相互作用进行了广泛的研究。沙门氏菌的大部分重要致病基因编码在五个致病岛中，即所谓的沙门氏菌致病岛（SPI）。这些致病岛位于染色体上，对细菌与宿主之间的相互作用做出了重大贡献。更多的特征，如质粒、鞭毛或与生物膜相关的蛋白质，也可以在感染中发挥作用。SPI通过复杂的、精细调谐的调控网络进行调节，只有在存在正确的环境压力时才允许基因表达。
对沙门氏菌伤寒亚种致病性的潜在群体感应器SdiA同源物的分子建模和活性位点分析揭示了AHL转录调节因子的特异性结合模式。还已知，沙门氏菌质粒致病基因spvB通过抑制自噬增强细菌的致病性。
伤寒沙门氏菌
伤寒是由严格适应于人类或高等灵长类动物的沙门氏菌血清型引起的——这些包括[[伤寒杆菌（Salmonella typhi）]]、副伤寒A（S. Paratyphi A）、副伤寒B（S. Paratyphi B）和副伤寒C（S. Paratyphi C）。在疾病的系统性形式中，沙门氏菌通过肠道淋巴系统进入患者的血液（伤寒形式），并携带到各种器官（肝脏、脾脏、肾脏）形成次级焦点（败血症形式）。内毒素首先作用于血管和神经系统，导致血管通透性增加、血管张力降低、体温调节失调、以及呕吐和腹泻。在疾病严重形式中，足够的液体和电解质丢失会破坏水盐代谢，减少循环血量，降低动脉压力，并引起低血容量性休克。也可能发展成败血症休克。混合性休克（具有低血容量性休克和败血症休克的迹象）在严重的沙门氏菌病中更为常见。由于低氧和毒素血症引起的肾脏受累，严重病例中可能出现少尿和氮质血症。
非伤寒沙门氏菌
非侵袭性
感染非伤寒沙门氏菌血清型通常会导致食物中毒。感染通常发生在一个人摄入含有大量细菌的食物时。婴儿和幼儿更容易感染，通过摄入少量细菌即可轻松实现。在婴儿中，通过吸入细菌污染的灰尘感染是可能的。
这些微生物通过消化系统进入体内，必须摄入大量细菌才能使健康成人生病。只有在活的沙门氏菌（不仅仅是沙门氏菌产生的毒素）到达胃肠道后，感染才能开始。一些微生物在胃中被杀死，而存活下来的则进入小肠并在组织中繁殖。胃酸负责破坏大多数摄入的细菌，但沙门氏菌对酸性环境的耐受程度已进化到允许摄入细菌的一部分存活。细菌菌落也可能被分泌在食管中的粘液所困。在潜伏期结束时，附近的宿主细胞被死亡的沙门氏菌释放的内毒素毒害。对内毒素的局部反应是肠炎和胃肠道紊乱。
非伤寒沙门氏菌有大约2000种血清型，每年可能在美国导致多达140万例疾病。易患严重疾病的人群包括婴儿、老年人、器官移植接受者和免疫系统受损的人。
侵袭性
在发达国家，非伤寒沙门氏菌血清型主要表现为胃肠道疾病，但在撒哈拉以南非洲，这些血清型可以引起血液感染，是出现发热症状的人中最常分离到的细菌。2012年报告称，非洲由非伤寒沙门氏菌引起的血液感染病例的病死率为20-25%。大多数侵袭性非伤寒沙门氏菌感染（iNTS）是由沙门氏菌肠炎亚种Typhimurium或Enteritidis引起的。75年前，一种新的沙门氏菌肠炎亚种（ST313）在非洲东南部出现，随后在18年后从中部非洲出现第二波。这第二波iNTS可能起源于刚果盆地，在事件初期就获得了一种使其对氯霉素抗生素产生耐药性的基因。这使得在非洲非常贫困的地区使用昂贵的抗微生物药物成为必要，使得治疗变得困难。与非洲其他地区相比，非洲南部和东部地区iNTS的发病率增加，这被认为是由于非洲人群中有一定程度免疫抑制或受损的人口比例较高，这是由于HIV、疟疾和营养不良的负担，尤其是在儿童中。iNTS的遗传组成正在演变为一种更类似于伤寒的细菌，能够有效地在人体内传播。症状被报告为多种多样，包括发热、肝脾肿大和呼吸道症状，通常没有胃肠道症状。
流行病学 由于被认为是不定期的，沙门氏菌感染病例中有60%至80%未被诊断出来。2010年3月，数据分析完成以估计每10万人年的发病率为1140。在同一分析中，9380万例胃肠道疾病是由沙门氏菌感染引起的。在5%分位数时，估计数量为6180万例，在95%分位数时，估计数量为13160万例。由于沙门氏菌导致的死亡人数估计约为15.5万人。在2014年，例如在保加利亚和葡萄牙，4岁以下儿童患沙门氏菌感染的风险分别是32倍和82倍。易感于感染的人群包括：儿童、孕妇、老年人以及免疫系统功能不全的人。
沙门氏菌感染的危险因素包括各种食物。鸡肉和猪肉等肉类可能被污染。各种蔬菜和芽苗菜也可能含有沙门氏菌。最后，各种加工食品，如鸡块和派，也可能含有这种细菌。
有效的预防措施来自现有实体，如美国食品药品监督管理局（FDA）、美国农业部（USDA）和食品安全检验服务（FSIS）。这些组织制定标准和检查以确保美国的公共安全。例如，FSIS与USDA合作，制定了沙门氏菌行动计划。最近，该计划在2016年2月获得了为期两年的更新。他们的成就和减少沙门氏菌感染的战略在计划中呈现。美国疾病控制与预防中心（CDC）也提供了有关预防保健的有价值信息，例如如何安全处理生食，以及正确存储这些产品的正确方式。在欧洲联盟，欧洲食品安全局（EFSA）通过风险管理和风险评估制定了预防措施。从2005年到2009年，EFSA采取了一种减少对沙门氏菌暴露的方法。他们的方法包括对家禽进行风险评估和风险管理，这导致感染病例减少了一半。在拉丁美洲，由Sherry Layton博士开发的口服疫苗用于预防家禽中的沙门氏菌，以防止细菌污染鸟类。
最近，沙门氏菌伤寒亚种（Typhimurium）的爆发与巧克力有关。
全球监测
在德国，食源性疾病必须报告。从1990年到2016年，官方记录的病例数从约20万减少到约13,000例。在美国，每年估计发生约120万例沙门氏菌感染。世界卫生组织的一项研究估计，2000年发生了21,650,974例伤寒病例，其中216,510例导致死亡，还有5,412,744例副伤寒病例。
感染分子机制
由于它们在体内不同的靶点和引起的不同症状，伤寒型和非伤寒型血清型的感染机制不同。两组都必须通过肠细胞壁创造的屏障进入，但一旦越过这个屏障，它们就会使用不同的策略来引起感染。
切换到致病性
在到达胃肠道内的目标组织时，沙门氏菌暴露于胃酸、肠道中胆汁的洗涤剂样活性、氧供应的减少、竞争性的正常肠道菌群，以及最终存在于肠道壁细胞表面的抗菌肽。所有这些因素都对沙门氏菌构成压力，沙门氏菌可以感知并作出反应，它们形成致病因子，并通过这种方式调节从肠道正常生长向致病性的转变。
切换到致病性为沙门氏菌提供了在宿主（如人类）内部复制的机会，可以概括为以下几个阶段：
1. 接近：它们通过肠蠕动向宿主细胞移动，并通过鞭毛的主动游泳穿过粘液屏障，定位自己靠近肠道内壁的上皮细胞。 2. 附着：它们使用细菌附着素和III型分泌系统附着在宿主细胞上。 3. 入侵：沙门氏菌进入宿主细胞（见下文变体机制）。 4. 复制：细菌可能在宿主细胞内繁殖。 5. 扩散：细菌可以通过血液中的细胞（如果成功避开免疫防御）扩散到其他器官。或者，细菌可以返回肠道，重新播种肠道菌群。 6. 重新入侵（如果现在位于系统性疾病部位的二次感染）和进一步繁殖。
入侵机制
非伤寒沙门氏菌亚型倾向于通过细菌介导的内吞作用进入肠道壁上的M细胞，这是一种与肠道炎症和腹泻相关的过程。它们还能破坏肠道壁细胞之间的紧密连接，损害细胞阻止离子、水和免疫细胞进出肠道的功能。细菌介导的内吞作用引起的炎症和紧密连接的破坏的组合被认为对腹泻的诱导有重要贡献。
沙门氏菌也能够通过吞噬作用和CD18阳性免疫细胞的运输穿过肠道屏障，这可能是伤寒沙门氏菌感染的关键机制。这被认为是穿过肠道屏障更隐蔽的方式，因此，可能解释了为什么与非伤寒沙门氏菌相比，伤寒沙门氏菌的感染所需的数量更少。沙门氏菌细胞能够通过巨胞饮作用进入[[巨噬细胞（Macrophage）]]。伤寒沙门氏菌亚型可以利用这一点，通过单核吞噬细胞系统在整个身体中传播，这是一种包含免疫细胞的结缔组织网络，包围着全身与免疫系统相关的组织。
沙门氏菌在引起感染方面的成功很大程度上归因于两种不同的第三型分泌系统（T3SS），它们在感染的不同阶段被表达。T3SS-1允许细菌效应子在宿主细胞质中注射。这些T3SS-1效应子刺激形成膜皱褶，使非吞噬细胞能够摄取沙门氏菌。沙门氏菌进一步存在于一个称为沙门氏菌包含空泡（SCV）的膜结合细胞器中。SCV的酸化导致T3SS-2的表达。沙门氏菌通过T3SS-2效应子的分泌，在宿主细胞质中有效生存和建立系统性疾病的建立。此外，两种T3SS都参与肠道定植、诱导肠道炎症反应和腹泻。这些系统包含许多必须协同工作才能实现感染的基因。
由S. Typhimurium的SPI1型III分泌系统注入的AvrA毒素通过其丝氨酸/苏氨酸乙酰转移酶活性抑制先天免疫系统，并需要与宿主目标细胞的植酸（IP6）结合。这使宿主更容易受到感染。
临床症状
沙门氏菌病被认为可以引起背痛或脊椎病。它可以表现为五种临床模式：胃肠道感染、肠热症、菌血症、局部感染和慢性储存状态。初始症状包括非特异性发热、虚弱和肌肉痛等。在菌血症状态下，它可以扩散到身体的任何部分，并引起局部感染或形成脓肿。局部沙门氏菌感染的类型包括关节炎、尿路感染、中枢神经系统感染、骨髓感染、软组织感染等。感染可能长时间保持潜伏状态，当网状内皮细胞的功能恶化时，它可能会被激活，随后在急性沙门氏菌感染几个月或几年后，可能会在骨骼中引起继发感染。
2018年伦敦帝国学院的一项研究还显示，沙门氏菌如何使用一系列锌金属蛋白酶效应子破坏免疫系统的特定分支（例如5种NF-κB蛋白中的3种），而其他部分则不受影响。沙门氏菌甲状腺脓肿也有报道。
对氧化爆发的抵抗
沙门氏菌致病的一个标志是细菌能够在吞噬细胞内生存和增殖。吞噬细胞产生对病原体有防御作用的DNA损伤剂，如一氧化氮和氧自由基。因此，沙门氏菌种必须面对挑战基因组完整性的分子。Buchmeier等人显示，S. enterica缺乏RecA或RecBC蛋白功能的突变体对[[巨噬细胞（Macrophage）]]合成的氧化化合物非常敏感，并且这些发现表明，S. enterica成功的系统性感染需要RecA和RecBC介导的DNA损伤重组修复。
宿主适应
S. enterica，通过其某些血清型，如Typhimurium和Enteritidis，显示出它具有感染多种不同哺乳动物宿主的能力，而其他血清型，如Typhi，似乎仅限于感染少数宿主。沙门氏菌血清型适应宿主的方式有两种：丢失遗传物质和突变。在更复杂的哺乳动物物种中，免疫系统，包括针对特定病原体的免疫反应，通过与沙门氏菌结构如鞭毛结合抗体来针对沙门氏菌血清型。因此，失去了编码形成鞭毛的遗传物质的沙门氏菌可以逃避宿主的免疫系统。细菌毒力基因（mgtCBR操纵子）的mgtC leader RNA在感染期间通过直接碱基配对降低鞭毛蛋白的产生，并促进其降解。在Kisela等人的研究中，发现更具有致病性的S. enterica血清型具有一些共同的粘附素，这些粘附素是通过趋同进化发展而来的。这意味着，当这些沙门氏菌株暴露于类似的条件，如免疫系统时，相似的结构独立进化以克服这些相似的、更先进的宿主防御。尽管关于沙门氏菌如何进化成如此多样的类型仍存在许多问题，但沙门氏菌可能经历了几个阶段。例如，Baumler等人建议，沙门氏菌很可能通过水平基因转移和形成新的血清型，以及通过接近其祖先而进化。因此，沙门氏菌可能通过从不同病原细菌获得遗传信息而进化成其多种不同的血清型。不同血清型基因组中存在的多个致病岛支持了这一理论。
沙门氏菌新港亚种（Salmonella sv. Newport）显示出适应植物定殖生活方式的迹象，这可能在其与与蔬菜相关的食物中毒中不成比例的联系中发挥作用。据报道，新港亚种在番茄中持续存在的各种功能与动物宿主中Typhimurium亚种所选择的功能相似。独特的papA基因有助于新港亚种在番茄中的适应性，并且该基因在能够定殖植物和动物宿主的其他肠杆菌科细菌基因组中也有同源物。
研究
除了作为病原体的意义外，非伤寒沙门氏菌亚型，如S. enterica血清型Typhimurium，通常被用作伤寒菌种的类似物。许多发现可以转移，并且降低了研究人员在污染情况下的危险，但也有限制。例如，使用这种模型无法研究特定的伤寒毒素。然而，强大的研究工具，如常用的鼠肠道胃肠炎模型，是基于使用沙门氏菌Typhimurium建立的。
在遗传学方面，S. Typhimurium在开发遗传工具方面发挥了关键作用，这些工具有助于理解基本细菌生理学。这些发展得益于在S. Typhimurium中发现的第一个广义转导噬菌体P22，它允许快速和轻松地进行遗传编辑。反过来，这使得精细结构遗传分析成为可能。大量突变体导致细菌遗传学命名法的修订。转座子在遗传工具中的许多用途，包括转座子传递、诱变和构建染色体重排，也是在S. Typhimurium中开发的。这些遗传工具还导致了一种简单的致癌物测试，即艾姆斯试验。
作为传统抗微生物剂的自然替代品，噬菌体正在被认可为对沙门氏菌和其他食源性细菌非常有效的控制剂。
古代DNA
从西欧亚大陆6500年前的古人类遗骸中重建了S. enterica基因组，这提供了史前时期广泛感染系统性S. enterica的地理证据，以及可能参与了宿主适应演化的新石器时代化过程。此外，从殖民时期的墨西哥重建的基因组表明，S. enterica可能是16世纪新西班牙大瘟疫cocoliztli的原因。