称谓
3-巯基丙酮酸硫转移酶 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 3MST
简介
3-巯基丙酸硫转移酶（3-MST）在产生硫化氢中起着重要作用。从细菌到哺乳动物，这种酶在细胞质和线粒体中都有定位。3-MST介导3-巯基丙酸与二氢脂酸和硫代还原蛋白的反应以产生硫化氢。通过半胱氨酸β-合成酶和半胱氨酸γ-裂解酶，以及3-MST，也产生硫化氢，并且已知可以缓解各种疾病，如癌症、心脏病和中枢神经系统疾病。在氢硫化物生物生成中半胱氨酸β-合成酶和半胱氨酸γ-裂解酶的重要性已被很好地描述，但对3-MST途径的文献记录有限。本综述汇编了关于3-MST在生理学和病理学中作用的当前知识状态。讨论了针对3-MST途径进行治疗性靶向的尝试，突出了3-MST作为治疗靶点的潜力。
引言
氢硫化物，一种无色气体信号分子，通过半胱氨酸β-合成酶（CBS）、 [[胱硫醚⁃γ⁃裂合酶（CSE）]] 和3-巯基丙酸硫转移酶（3-MST）的酶促调节产生，这些酶通过直接或间接使用含硫氨基酸作为其底物，尽管一小部分H2S是通过非酶促反应产生的。CBS途径涉及通过催化L-半胱氨酸和L-同型半胱氨酸的缩合来产生H2S。通过此途径，除了产生H2S外，还会产生L-胱硫醚。在神经系统中，主要的H2S生成者是细胞质中的CBS。CSE途径涉及使用L-半胱氨酸作为底物产生H2S，同时产生L-丝氨酸。在典型的静息条件下，CSE位于细胞质中，并在心血管和呼吸系统中大量表达。已经进行了大量研究记录了两种酶CBS和CSE的重要性;然而，3-MST途径相对未被探索，理解其在生理学中的作用，特别是病理学中的作用可能是有价值的。本综述深入探讨了内源性3-MST在病理生理学中的作用。
3-MST是一种具有类似罗丹碱（rhodanese）结构域的蛋白质，由不同的C-和N-结构域组成。罗丹碱是通常参与硫代硫酸盐转化为氰化物的酶，通过转移硫原子进行催化，而3-MST催化3-巯基丙酸（3-MP）产生H2S，3-MP作为硫的供体。3-MST在肾脏、肝脏、大脑、睾丸和大肠中高度表达，并且在内分泌系统中最为常见。在肾脏、肝脏和心脏中也检测到大量的3-MST mRNA。由于线粒体中含有的L-半胱氨酸是细胞质的三倍，3-MST在H2S信号转导中的作用可能在线粒体中占主导地位。3-MP通过3-MST形成H2S的过程涉及两个不同的催化反应（图1）。更具体地说，3-巯基丙酸（3-MP）可以通过半胱氨酸氨基转移酶（CAT）途径或二胺氧化酶（DAO）途径产生。CAT催化L-半胱氨酸将氨基团转移到α-酮戊二酸上，释放L-谷氨酸并生成3-MP。然而，DAO则将D-半胱氨酸转化为3-MP。3-MST在存在硫醇如硫代还原蛋白（Trx）和二氢脂酸（DHLA）的情况下催化从3-MP释放H2S。3-MST的构象在化学反应中发生变化。3-MST是一种锌依赖性酶，以单体-二聚体平衡的形式存在。在作为反应的底物时，3-MST保持其活性形式，即单体状态；然而，在与3-MP、Trx和DHLA相互作用后，3-MST的结构转变为生物活性丧失的二聚体。二聚体是通过氧化暴露的半胱氨酸残基并形成亚单位间二硫键形成的。半胱氨酸氧化成低还原电位磺酰亚胺后，其催化活性减弱。总的来说，催化区域中的半胱氨酸作为氧化还原敏感的分子开关，维持3-MST活性的氧化还原依赖性调节。Trx和其他硫醇小分子如3-MP、L-半胱氨酸、谷胱甘肽和DHLA调节3-MST的表达。CAT和DAO途径的调节也对3-MST介导的H2S生成产生巨大影响。据报道，3-MST途径对大脑、肾脏和视网膜细胞的H2S稳态有显著贡献，这可能是因为其高表达。机制阐明证实了3-MST催化3-MP脱硫化形成酶结合的氢硫酸盐（3-MST-Cys-S-SH）。将外硫原子（称为[[0. 硫烷硫（Sulfane sulfur）]]）转移到蛋白质或其他小分子硫醇受体上，导致其硫烷化（RS-SH），被认为是H2S信号机制的责任。3-MST-SSH也产生多硫化物物种（3-MST-SnSH），它们同样硫烷化硫醇和其他蛋白质。
![[3MST.png]] 图：3-巯基丙酸硫转移酶（3-MST）的生理反应，在硫代还原蛋白（Trx）和二氢脂酸（DHLA）的内源性辅因子的存在下，从底物3-巯基丙酸（3-MP）产生$。3-MP由半胱氨酸氨基转移酶（CAT）和二胺氧化酶（DAO）分别从L-半胱氨酸和D-半胱氨酸生成。3-MP与3-MST的反应导致半胱氨酸硫醇的过硫化，随后与含硫醇底物（R-SH）连续反应，导致$的释放。同样，还原的硫代还原蛋白与过硫化的3-MST反应产生氧化Trx并释放$。
$稳态在疾病中的重要性引起了人们对了解3-MST（与CBS和CSE一起）在细胞氧化过程中作为内源性$产生酶之一的角色的兴趣。在本综述中，我们讨论了3-MST途径在各种疾病病理生理学中的重要性以及针对此途径的治疗方法的最近进展。现有关于3-MST的研究主要关注其在心血管功能（尤其是高血压、血管生成和心肌损伤）、癌症（特别是神经母细胞瘤、结肠癌和癌）、神经学（主要是缺血和缺氧）、肝功能和预防氰化物毒性等方面的作用；然而，一些研究简要提到了3-MST在诸如肥胖、肾脏损伤、脂肪生成等病理学中的作用。大多数研究表明，在脑损伤和血管生成等疾病中，3-MST的水平降低，尽管一些研究声称3-MST的过表达是多种疾病（包括膀胱癌、前列腺癌等）的原因。表1汇总了所有已调查的病理学，其中包含了单个实验研究的结果以及特定疾病条件下的任何特定途径发现。3-MST介导的$释放如何影响疾病病理学仍不清楚。因此，关注3-MST将有助于在临床前研究中进一步探索此途径，通过提供当前的实验知识和关于3-MST在$稳态中特定疾病贡献的结论性见解。