概述
伊马替尼（商品名：格列卫 Gleevec/Glivec）是**首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）**，2001 年获 FDA 批准。通过靶向抑制 BCR-ABL 融合蛋白的激酶活性，将慢性粒细胞白血病（CML）从致死性疾病转变为可长期控制的慢性病，被誉为肿瘤靶向治疗的**"魔弹"**（magic bullet），是精准医疗的里程碑药物。
作用机制
伊马替尼竞争性结合 BCR-ABL 融合蛋白激酶域的 ATP 结合位点，阻断其磷酸化活性，从而抑制下游 RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT 等促增殖/抗凋亡信号通路。
**可抑制的靶点**：
• **BCR-ABL**：CML 的核心驱动因子（费城染色体 t(9;22) 易位产物）
• **c-KIT**（CD117）：胃肠间质瘤（GIST）的驱动突变
• **PDGFR**（血小板衍生生长因子受体）
药代动力学
• **给药**：口服，生物利用度约 98%
• **半衰期**：约 **18 h**（活性代谢产物 N-去甲基伊马替尼 t₁/₂ 约 40 h）
• **代谢**：主要经 **CYP3A4** 代谢。CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）升高其血药浓度；CYP3A4 诱导剂（如利福平）降低其浓度
• **蛋白结合率**：约 95%
• **排泄**：代谢产物经粪便（68%）和尿液（13%）排泄
临床应用
1. **慢性粒细胞白血病（CML）**：慢性期一线治疗。10 年总生存率从既往 <30% 提高至 >80% 2. **胃肠间质瘤（GIST）**：c-KIT 阳性不可切除/转移性 GIST 的一线治疗和术后辅助治疗 3. **费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）**：与化疗联合 4. **隆突性皮肤纤维肉瘤**：PDGFR 驱动 5. **嗜酸性粒细胞增多症**：FIP1L1-PDGFRA 融合基因阳性
> **耐药问题**：BCR-ABL 激酶域点突变（如 T315I "守门员"突变）导致耐药。二代 TKI（达沙替尼、尼洛替尼）和三代 TKI（泊那替尼，可覆盖 T315I）可部分克服。
不良反应
• **水肿**：眶周水肿、下肢水肿，最常见
• **胃肠道反应**：恶心、腹泻、腹痛
• **骨髓抑制**：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血
• **肝毒性**：转氨酶升高，需定期监测
• **肌肉骨骼**：肌痉挛、肌痛、骨痛
• **皮疹**
• **心脏毒性**：充血性心力衰竭（罕见）
> 整体耐受性良好，大多数患者可长期服用。
参考资料
1. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th Edition 2. 汪复, 张婴元.《实用抗感染治疗学》第2版, 人民卫生出版社 3. 陈新谦, 金有豫, 汤光.《新编药物学》第18版, 人民卫生出版社 4. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th Edition