作用靶点（Drug Target）的结构突变，使药物无法结合
外源性获得完整基因：[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]
对[[甲氧西林（Methicillin）]]敏感的[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]体内有4种原装的[[青霉素结合蛋白（PBP）]]：
| [[青霉素结合蛋白（PBP）]] | 分子量（kDa,kiloDalton） | | ---------------- | ------------------- | | PBP1 | 80 | | PBP2 | 73 | | PBP3 | 70 | | PBP4 | 46 | 以上4种PBP对[[甲氧西林（Methicillin）]]的亲和力都很高。
随后[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]通过[[基因的水平转移（HGT）]]获得了PBP2a，分子量74kDa。PBP2a和[[甲氧西林（Methicillin）]]反应速度极其缓慢，比PBP1~4低上1~3个数量级。在选择压力下，PBP2a脱颖而出。
编码PBP2a的基因是mecA（methicillin resistance gene A），是被其他[[0. 葡萄球菌属（Staphylococcus）]]打包进一个可移动遗传元件中完整地传给[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]的。随后[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]将基因整合进[[细菌染色体、DNA]]中，而不是[[质粒（Plasmid）]]这种可抛弃的挂件上。从此变为核心代码，稳定地传给后代。再后来，如果外界没有抗生素，[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]会自主关闭mecA的基因表达。
而mecA有2.1万个碱基对那么大，这对于遗传物质总共不到300万个碱基对的[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]来说复制起来也是不小的额外负担。因此在抗生素长期缺失或者外界营养极度缺乏时，[[金黄色葡萄球菌（Staphyloccus aureus）]]会有小概率把mecA这个基因整个剪下来扔掉。
代价
• 为了保留制造PBP2a的能力，每次细胞分裂，都必须复制一段2.1万~6.7万个碱基对的DNA片段。消耗更多的资源、拖慢繁殖速度。
• mecA这样完整的基因就像外挂硬盘，和自身系统未必完全兼容，可能会出现表达冲突、调控干扰等问题。
• PBP2a主导的[[0. 细菌细胞壁]]建造效率低，致使细菌生长速率下降了20%。
• PBP2a主导的[[0. 细菌细胞壁]]质量差，其[[0. 肽聚糖（peptidoglycan）]]交联得不够致密，导致[[0. 细菌细胞壁]]机械强度大幅降低。14%的菌畸形，如细胞壁厚薄不均、分裂时隔膜结构紊乱等严重的形态学畸变。
捕获耐药基因残片进行基因重组：[[肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，肺炎菌）]]
[[肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae，肺炎菌）]]的6种[[青霉素结合蛋白（PBP）]]有三种通过外源性基因整合升级成了【嵌合型的[[青霉素结合蛋白（PBP）]]】：
| [[青霉素结合蛋白（PBP）]] | 嵌合型PBP | | ---------------- | ------ | | 1a | √ | | 1b | | | 2a | | | 2x | √ | | 2b | √ | | 3 | | 这些【嵌合型的[[青霉素结合蛋白（PBP）]]】对[[0. β-内酰胺类（β-Lactam Antibiotics）]]亲和力显著降低，从而实现了耐药。
放大自身耐药基因的表达：[[0. 肠球菌属（Enterococcus）]]
[[0. 肠球菌属（Enterococcus）]]天生自带和[[甲氧西林（Methicillin）]]亲和力低的PBP5，但如果一开始用大剂量的[[氨苄西林（Ampicillin）]]，还是可以把它杀灭掉。 但随着[[0. 肠球菌属（Enterococcus）]]耐药性越来越强，[[0. 青霉素类（Penicillins）]]用量一加再加。原因是[[0. 肠球菌属（Enterococcus）]]：
• 通过基因调控，大幅提高PBP5的产量
• 进化出了亲和力更低的新版PBP5