称谓
核苷二磷酸激酶 Nucleoside-diphosphate kinase NDPKs NDP激酶 (多)核苷酸激酶和核苷二磷酸激酶
概述
是一类酶，它们以可逆的方式催化不同核苷二磷酸（NDP）和三磷酸（NTP）之间末端磷酸的交换，以产生核苷酸三磷酸。许多NDP作为磷酸基团的受体，而NTP则是供体。通过乒乓机制的一般反应如下： XDP + YTP ←→ XTP + YDP （X和Y各自代表不同的含氮碱基） 。NDPK活性维持不同核苷三磷酸浓度之间的平衡，例如，当柠檬酸循环（Krebs循环）中产生的鸟苷三磷酸（GTP）转化为腺苷三磷酸（ATP）时。其他活性包括细胞增殖、分化和发育、信号转导、G蛋白偶联受体、内吞作用和基因表达。
结构
NDPK是由大约152个氨基酸组成的同六聚体蛋白，单体理论分子量为17.17KDa。这个复合体存在于线粒体和细胞的可溶性细胞质中。
功能
NDPK存在于所有细胞中，对核苷酸碱基的类型没有太多特异性，能够接受核苷酸和脱氧核苷酸作为底物或供体。因此，NDPK是RNA和DNA前体的来源，除了ATP。NDPK利用特定的酶动力学进行多底物反应，即乒乓机制。乒乓机制通过将末端磷酸组（γ-磷酸）从ATP转移到NDP的β-磷酸上，从而实现对组氨酸残基的磷酸化，以产生NTP，并且NDPK催化这样的可逆反应。NTP磷酸化一个组氨酸，后者再磷酸化NDP。NDPK参与核苷三磷酸（NTP）的合成，如鸟苷三磷酸（GTP）、胞苷三磷酸（CTP）、尿苷三磷酸（UTP）和胸苷三磷酸（TTP）。
在这个看似简单的反应背后，是一个多步骤的机制。转磷酸化的关键步骤如下：
1. NDPK与NTP1结合 2. NTP1上的一个磷酸基团转移到NDPK活性位点的组氨酸上 3. 形成磷酸化酶中间体 4. 最初结合的NDP1从NDPK释放，同时新的NDP2进入 5. 磷酸基团从NDPK-His转移到NDP2或dNDP2，形成结合的NTP2 6. NDPK释放新的NTP2 每个步骤都是一个可逆过程的一部分，因此多步骤平衡的形式如下：
NDPK + NTP ↔ NDPK~NTP ↔ NDPK-P~NDP ↔ NDPK-P + NDP
NDPK在这些NTP中的作用不同；通常，激酶引入NTP用于核酸合成。CTP用于脂质合成，UTP用于多糖合成，而GTP用于蛋白质延伸和信号转导。在cAMP介导的信号转导过程中，NDPK负责磷酸化从受体结合激活的G蛋白释放的GDP；一旦ATP通过NDPK的活动捐赠一个磷酸基团，GTP就会连续结合。膜相关的NDPK活性增加会导致cAMP合成。NDPK控制K+通道、G蛋白、细胞分泌、细胞能量产生和UTP合成。
调节
通过AMPK的抑制 NDPK通常消耗ATP，这是细胞中最丰富的核苷酸，并储存核苷酸。然而，消耗ATP无疑会影响到细胞能量平衡，这带来了AMP激活的蛋白激酶（AMPK）的调节。AMPK作为能量感应器，通过开启或关闭生成途径来调节ATP途径。由于这种活动，AMPK可以通过磷酸化直接抑制NDPK。更具体地说，NDPK支持在高能量和低应激细胞状态下产生核苷酸。然而，这只有在AMPK失活时才能发生，因为ATP在低应激细胞状态下的触发会激活AMPK，最终通过磷酸化丝氨酸残基降低NDPK活性。
原核生物系统 在大多数原核生物中，NDPK酶是四聚体的。在许多病原体中都有报道。已经在大肠杆菌、枯草杆菌、沙门氏菌、黄色微球菌和粘球菌中研究了NDPK的功能。原核生物的NDPK形成一个功能性的同四聚体。核苷二磷酸激酶活性涉及将核苷三磷酸（NTP）的γ-磷酸转移到核苷二磷酸（NDP），其中N1和N2可以是核糖或脱氧核糖核苷。这是通过一个高能磷酸组氨酸中间体完成的。除了参与嘧啶核苷酸的合成外，原核生物的NDPK还参与几个代谢循环。NDPK还被发现可以作为蛋白质组氨酸激酶发挥作用，这涉及到可逆的组氨酸磷酸化作为一个众所周知的调节信号。然而，在大多数原核生物中，NDPK的表达水平参与细胞生长、发育和分化，特别是细菌。
(p)ppGpp代谢
在(p)ppGpp生物合成循环中，NDPK扮演着重要的角色。当核糖体的A位点缺少带电的tRNA时，核糖体会停滞并触发合成鸟苷五磷酸((p)ppGpp)分子。(p)ppGpp生物合成是嘌呤代谢途径的一部分，并协调细胞对营养丰富的响应的一系列活动。 (p)ppGpp的合成是由碳饥饿触发的，即细胞环境中缺乏碳，这会导致蛋白质SpoT激活。SpoT与NDPK协同作用，两者都是(p)ppGpp生物合成循环中的关键酶。NDPK通过去磷酸化从GTP合成GDP。
Nm23基因功能
尽管目前尚不清楚Nm23基因在细胞中的生物分子机制，但像大多数原核生物一样，核苷二磷酸激酶（NDPK）的表达水平决定了细胞生长和分化。通常，Nm23基因（NME）在人类中参与抑制转移。在原核生物中，Nm23基因参与正常的细胞发育和分化。在原核生物中发现了Nm23基因的高度保守同源基因，特别是在黄色粘球菌（Myxococcus xanthus）这种革兰氏阴性土壤细菌中。M. xanthus中的Nm23同源基因已被克隆和表征为核苷二磷酸激酶（ndk基因），似乎对M. xanthus的生长至关重要。在M. xanthus的发育过程中，也观察到核苷二磷酸激酶活性显著降低。
真核生物系统
在人类中至少有四种具有酶活性的NDPK同工酶：NDPK-A、NDPK-B、NDPK-C和NDPK-D。所有四种同工酶的结构非常相似，可以以任何形式组合形成功能性的NDPK六聚体。NDPK被认为参与真核细胞中的跨膜信号传导。
在人类中
在真核生物系统中，NDK的作用是合成除ATP之外的核苷三磷酸。通过乒乓机制，ATP的gamma磷酸被转移到NDP的beta磷酸上，使用磷酸化的活性位点中间体，并合成如UTP等产物。NDK具有核苷二磷酸激酶、丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶、香叶基和法呢基焦磷酸激酶、组氨酸蛋白激酶以及3’-5’外切酶活性。它的过程涉及人类细胞中的细胞增殖、分化和发育以及基因表达。它还参与神经发育过程，包括神经模式和细胞命运决定。此外，NDPK参与信号转导过程和G蛋白偶联受体的内吞作用，因为它将一个磷酸基团转移至Gβ亚单位上，并将GDP转化为GTP。G蛋白α亚单位附近GTP浓度的增加导致G蛋白α亚单位的激活，用于G蛋白信号传导。除了信号传导，NDPK还参与控制K+通道、细胞分泌和细胞能量生产。
在植物中
植物中NDP激酶催化的生化反应与人类中描述的活动相似，因为自磷酸化活动来自ATP和GTP。此外，植物有四种NDPK同工酶。细胞质型I NDPK参与植物中的代谢、生长和应激反应。类型II NDPK集中在叶绿体中，据信它参与光合过程和氧化应激管理，但它的功能尚不清楚。类型III NDPK定位于线粒体和叶绿体，主要参与能量代谢。类型IV NDPK的定位和确切功能尚不清楚，需要进一步研究。此外，NDPK与植物中H2O2介导的丝裂原活化蛋白激酶信号传导相关。
与NDPK相关的疾病
十个旁系基因编码NDPK蛋白，这些蛋白被分为两组。第一组编码具有NDPK功能的蛋白。另一组基因编码其他各种蛋白，它们显示低或无NDPK活性。在第一组中，一个名为NM23的基因被鉴定为第一个转移抑制蛋白，其基因Nm23在转移细胞中活性较低。在另一个实验中，人类NM23与癌细胞一起培养，显示出转移的抑制。NM23蛋白的水平与人类实体肿瘤的转移潜力成反比。然而，其他类型的肿瘤，如卵巢癌、神经母细胞瘤和血液恶性肿瘤，在患者样本中显示出NM23水平的上调。因此，了解Nm23基因家族的生物学基础对于掌握其多样化结果是必要的。
心血管疾病
Nme2是NDPK基因之一，与心血管功能相关。已知Nme2基因在心脏细胞中与异源三聚体G蛋白的beta亚单位形成复合物，并调节心脏的收缩性。Nme2有两种功能，使其能够进行这样的调节；一种是组氨酸激酶活性，即磷酸化通道以调节通过的物质，另一种是形成穴状结构的脚手架功能。Nme2/穴状蛋白相互作用的缺失表现出心脏收缩性的降低。此外，更多以斑马鱼为对象的研究揭示，NDPK的缺失对心脏功能有不利影响。
Nme1和Nme2作为转移抑制因子
关于NM23基因是否负责抑制或激活转移，一直存在很多争议。在NDPK研究的整个过程中，关于这个问题的两个矛盾方面一直含糊不清。然而，最近的实验开始显示出NM23作为转移抑制因子的证据。使用组织芯片技术和免疫组化，Nme2被标记为抗转移基因。当Nme2基因产物在胃癌细胞中过度产生时，这些癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力下降。细胞培养显示Nme2影响胃癌细胞，但关于在各种癌症类型中调节Nme2活性的因素仍然是一个问题。Nme1在转移能力较弱的黑色素瘤细胞亚系中大量发现。此外，将Nme1转入高度转移性的黑色素瘤细胞系显著降低了转移。这个理论也用小鼠进行了测试；Nme1缺陷型小鼠形成的肺转移比野生型小鼠多，表明这个基因具有抑制活性。癌症的侵袭是由于细胞粘附的变化引起的，这是由于上皮-间质转化（EMT）中的基因表达变化所致。令人惊讶的是，有许多粘附分子、运动因子、信号通路、蛋白溶解事件、EMT标志和其他转录程序与Nme1蛋白相关。这些蛋白通过结合促进转移的蛋白来中断转移。Nme1蛋白结合病毒蛋白、癌基因和其他促进转移的因素。这种结合可能是通过使用信号复合物间接进行的。